Chapitre 17: Maladies monogéniques

Étude de cas:

Martine et Philippe ont tous deux une sœur ou un frère atteint d’anémie à hématies falciformes, aussi appelée « drépanocytose », maladie héréditaire qui provoque des difficultés respiratoires lors d’efforts physiques.

Ni Martine ni Philippe, ni aucun de leur parents ne souffrent de la maladie.

A partir de ses renseignements, calculez la probabilité qu’un enfant issu de ce couple soit atteint de l’anémie à hématies falciformes.

Voilà le genre de problème que savent résoudre aujourd’hui les généticiens grâce aux travaux éclairés d’un moine ayant vécu au XIXe siècle: Gregor Mendel.

(Remarque: la probabilité est égale à 0,0625, mais comment y arrive-t-on?)

Mutations et santé

Notions essentielles

Certaines mutations, héritées ou nouvellement produites, sont responsables de pathologies parce qu’elles affectent l’expression de certains gènes ou altèrent leurs produits.

L’examen des arbres généalogiques familiaux permet de connaître les modes de transmission héréditaire des déterminants génétiques responsables.

L’étude des génomes de grandes cohortes de patients est à la base de l’identification des gènes correspondants.

Dans le cas d’une maladie monogénique à transmission autosomique récessive, seuls les homozygotes pour l’allèle muté sont atteints.

Les hétérozygotes sont des porteurs sains.

Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée ou à contrôler les conditions de milieu.

Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint.

Notion fondamentale :

Risque génétique, thérapie génique.

Objectifs :

Les élèves comprennent les causes, le mode de transmission, les effets phénotypiques et les traitements possibles d’une maladie génétique monogénique.

Précisions : aucune connaissance spécifique concernant une maladie génétique précise n’est attendue mais un élève doit pouvoir conduire une étude à partir des documents fournis (en se limitant au cas de maladies autosomales monogéniques).

Un esprit éclairé: Gregor Mendel

Mendel et les lois modernes de l’hérédité:

Dans les années 1860, Gregor Mendel a élaboré une théorie particulaire de l’hérédité à partir d’expériences menées sur des pois. Aujourd’hui les particules héréditaires de Mendel sont appelées gènes, et allèles leurs différentes versions.

Le modèle mendélien est un modèle de démarche scientifique moderne bien avant que la biologie moderne d’en adopte son utilisation, raison pour laquelle il faut en maitriser l’histoire.

Pourquoi est-ce un modèle ?

Pour deux raisons : l’approche statistique et le choix de l’espèce choisie en font une des premières études modernes de biologie expérimentale.

Voici un résumé de ses expériences :

Mendel croise deux lignées pures pour un caractère ayant deux formes possibles : la couleur de la fleur, violette ou blanche. Pour cela il doit inventer une technique permettant de maîtriser la fécondation : il coupe aux ciseaux des étamines et il féconde au pinceau (idée géniale!).

Résultats:

A la génération F1, il obtient toujours 100% de fleurs violettes ;
puis il permet l’autofécondation de cette génération et obtient toujours un rapport proche de 3 fleurs violettes/1 fleur blanche. (« proche » car nous sommes dans des données statistiques).
Il recommence ses expériences sur 7 caractères : position des fleurs, couleur des graines, forme des graines, formes des gousses, couleur des gousse, longueur de la tige : il obtient les mêmes résultats.

Ce qui le conduit à énoncer des règles, des lois héréditaires comme :

La notion de lignées pures, donc d’homozygotie : les parents possèdent deux versions identiques des particules héréditaires c’est-à-dire des allèles ;
La génération F1 étant alors une génération hétérozygote ayant reçu une « particule » ( ou allèle) héréditaire de chacun des parents ;
Ce qui signifie que les gamètes ne possèdent qu’une seule particule héréditaire ou allèle ;
Autrement dit, les particules ou allèles des parents se séparent forcément pour former les gamètes : c’est ce qu’il a appelé la loi de ségrégation des particules ou allèles ;
F1 ne montrant qu’un seul caractère, il en déduit que l’une des deux particules héréditaires domine l’autre (qui est alors dit récessif) ;

L’hérédité mendélienne peut servir de lignages de familles afin de déterminer les génotypes possibles de certains individus et faire des prévisions sur les futurs enfants.

Maintenant que vous avez révisé les lois de l’hérédité, vous devriez être capable de faire les 3 situations concrètes.

Situation concrète: Conseiller en génétique, vous aidez ces personnes touchées par la maladie. Lisez ce cas, puis essayez de répondre aux questions; en cas d’échec, révisez les lois de l’hérédité telles que Mendel les énoncées.

Le lignage ci-dessous montre la transmission héréditaire de l’alcaptonurie, une maladie métabolique dont la manifestation clinique la plus frappante se traduit par une urine qui noircit au contact de l’air. Les individus touchés, représentés ici par des cercles et des carrés violets, sont incapables de métaboliser l’homogentisate (autrefois nommé alcaptone), qui colore l’urine et teinte les tissus conjonctifs de l’organisme.

L’alcaptonurie semble-t-elle due à un allèle dominant ou à un allèle récessif ?
Indiquez les génotypes des individus pour lesquels vous pouvez faire une déduction.
Quels sont les génotypes possibles pour chacune des autres personnes de ce lignage ?

Les symptômes de la mucoviscidose à différentes échelles du phénotype:

=> à l’aide des documents fournis, définissez les symptômes de la maladie à l’échelle des poumons, puis des cellules épithéliales du poumon, puis de la molécule.

Prévoir le risque de transmission de la maladie:

La mucoviscidose est une maladie monogénique; le gène CFTR code pour une petite protéine CFTR fabriquée par les cellules de l’épithélium pulmonaire. Ce gène possède donc un allèle sain (CFTR+) et une version mutée (CFTR-) responsable de la maladie: un encombrement des bronches par un mucus plus visqueux (=la morve) que d’ordinaire.

Dans le cas de la mucoviscidose, seuls les individus homozygotes pour l’allèle muté sont malades.

On considère qu’une personne sur 40 dans la population européenne est porteuse d’une version mutée du gène CFTR, soit porteur sain.

Voici un arbre généalogique d’une famille dont certains membres sont touchés par la maladie (en vert; mon scanner a eu un bug raison du double trait sous le couple 1-2)

Sachant que la probabilité pour l’individu II-9 d’être porteur sain est de 1/40, calculez la probabilité du couple II-8/II-9 d’avoir un enfant atteint de la mucoviscidose.

Une origine génétique:

Dans Anagène, ouvrez le fichier CFTR.edi (s’il n’y est pas, aller le chercher sur internet); puis utilisez les fonctionnalité du logiciel pour expliquer la cause génétique de la maladie.

Depuis 40 ans que le Téléthon existe, on nous dit que l’espoir de guérir des maladies monogéniques repose sur la thérapie génique: quel en est le principe?

La thérapie génique:

Entrainement:

1-La phénylcétonurie est une maladie héréditaire due à un allèle récessif. Si une femme et son mari, tous les deux des porteurs sains de la maladie, ont trois enfants, quelle est la probabilité de chacune des situations suivantes ?

Les trois enfants ont tous un phénotype normal.
Au moins un des enfants souffre de la maladie.
Les trois enfants souffrent de la maladie.
Au moins un enfant a un phénotype normal.

(Remarque : Rappelez-vous que la somme des probabilités pour tous les événements possibles est toujours de 1).

2-Supposez qu’une maladie héréditaire récessive récemment découverte n’est exprimée que chez les individus du groupe sanguin O, bien que la maladie et le groupe sanguin soient transmis indépendamment. Un homme normal du groupe sanguin A et une femme normale du groupe sanguin B ont déjà un enfant qui souffre de la maladie. La femme est de nouveau enceinte.

Quelle est la probabilité que le deuxième enfant souffre aussi de la maladie ? (Supposez que les deux parents sont hétérozygotes pour le gène qui cause la maladie).